Penemuan kelas molekul baru dapat merevolusi pengobatan kanker

Gen yang terlibat dalam proliferasi sel, kelangsungan hidup, invasi, dan metastasis telah diidentifikasi untuk beberapa kanker pada manusia. Studi independen telah mengidentifikasi jalur kematian yang membunuh sel untuk kepentingan tubuh. Koeksistensi kematian sel dan jalur mutasi menunjukkan bahwa penyebab dari kanker dapat dikonfigurasi ulang untuk pengaktifan itu kematian sel Menggunakan Pemicu kedekatan kimia.

Dalam pengertian ini, sekarang para ilmuwan dari Universitas Stanford dan Pusat Kanker MD Anderson Universitas Texas Mereka menemukan kelas molekul yang digunakan protein dalam Untuk memodifikasi jalur genetik yang terlibat dalam kematian sel.

Disebut penginduksi kimia/proksimal epigenetik (TCIPs), faktor ini menggunakan faktor transkripsi lokal atau pengatur epigenetik untuk mengekspresikan ulang gen yang bertanggung jawab untuk memulai apoptosis (sejenis kematian sel di mana serangkaian proses molekuler dalam sel menyebabkan kehancurannya) di sel kanker. Rincian lengkap dari penelitian ini dijelaskan dalam sebuah artikel oleh alam yang baru saja diterbitkan.

Koeksistensi jalur kematian sel dengan mutasi pengemudi menunjukkan hal ini Pengemudi kanker dapat diatur ulang untuk memicu kematian sel menggunakan penginduksi kedekatan kimiawi (CIP), “kata Gerald R. Crabtree, seorang spesialis di Departemen Patologi di Universitas Stanford. Studi sebelumnya dari molekul ini telah mengkonfigurasi ulang gen dalam jalur transduksi sinyal dan dalam jalur lokalisasi dan transkripsi protein.”

Dijelaskan oleh Nathaniel S. Gray, dari Departemen Sistem Kimia dan Sistem: “Untuk memperbaiki sirkuit transkripsi di dalam sel atau organisme yang dimodifikasi secara genetik, kami telah mengembangkan molekul kecil yang merekrut regulator epigenetik atau multi-translasi penyebab kanker ke wilayah pengatur gen terapeutik yang ditargetkan.” Biologi di Stanford Cancer Institute.

“Dengan memanfaatkan jalur pengiriman intrinsik sel kanker dan merombaknya untuk mengaktifkan jalur kematian sel, kami telah memperkenalkan pendekatan untuk kemoterapi kanker yang menyerupai mutasi fungsi pada gen,” tambahnya.

Studi difokuskan pada Diffuse limfoma sel B besar, yang merupakan jenis limfoma non-Hodgkin di mana tubuh memproduksi sel B berukuran tidak normal, dan faktor transkripsi yang disebut limfoma sel B 6 (BCL6). Tim membuat perpustakaan kecil TCIP untuk pengujian dalam garis sel limfoma sel B bersama dengan kanker lainnya.

TCIP menggabungkan molekul kecil yang mengikat dan menghambat BCL6, dengan molekul lain yang berikatan dengan domain protein aktivator transkripsi sel-B seperti BRD4. Molekul dan protein terkait membentuk kompleks yang menargetkan dan mengaktifkan beberapa jalur yang menyebabkan kematian sel.. Profesional mengambil perpustakaan kecil TCIP dan mengujinya terhadap berbagai lini sel kanker.

Satu TCIP, disebut TCIP1, secara selektif membunuh garis sel limfoma sel B, termasuk beberapa yang resisten terhadap kemoterapi. Para peneliti menguji keefektifan TCIP1 dalam kelompok yang lebih besar dari 906 garis sel kanker yang dipilih dari garis keturunan yang berbeda. Hasilnya menunjukkan bahwa TCIP1 memiliki efek terkuat pada sel kanker yang berasal dari hematopoietik (bertanggung jawab untuk sel darah) dan jaringan limfoid serta memiliki kadar BCL6 yang tinggi.

Namun, itu kurang efektif dalam garis sel tanpa BCL6. Analisis tambahan menunjukkan bahwa TCIP1 menargetkan banyak jalur kematian, termasuk jalur umum seperti pensinyalan TNF dan jalur p53. Keuntungan dari perawatan ini adalah tetap kuat bahkan pada konsentrasi rendah.

Gray menjelaskan, “TCIP menghasilkan efeknya dengan mengaktifkan sinyal kematian sel dan menggabungkan kembali hanya sebagian kecil dari molekul penggerak kanker setiap sel untuk menggerakkan fenotipe.” konsentrasi tingkat TCIP1 secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan penghambat molekul kecil lainnya dari BCL6″.

Meskipun penelitian ini berfokus secara khusus pada kanker, TCIP sangat serbaguna dan dapat digunakan untuk mengaktifkan ekspresi gen dalam konteks yang lebih luas. Misalnya, mereka dapat digunakan untuk memodifikasi ekspresi gen pada organisme yang digunakan dalam proyek biologi sintetik. Kompleks ini lebih cocok untuk terapi daripada pendahulunya, menurut penulis penelitian.

Makalah sebelumnya telah menggunakan faktor transkripsi transgenik dalam kompleksnya, yang telah mengurangi potensinya untuk aplikasi terapeutik. Sebaliknya, TCIP menggunakan protein asli, dan ini membuka banyak aplikasi terapeutik potensial. Misalnya, para ilmuwan dapat merancang TCIP untuk digunakan dalam imunoterapi manusia atau untuk menginduksi apoptosis pada sel yang sudah tua.

Tim peneliti dilengkapi oleh: Sai Gourisankar, Andrey Krokhotin, Wenzhi Ji, Xiaofan Liu, Chiung-Ying Chang, Samuel H. Kim, Zhengnian Li, Wendy Wenderski, Juste M. Simanauskaite, Haopeng Yang, Hannes Vogel, Tinghu Zhang, Michael R.hijau.

Baca terus: