Peneliti Harvard membantu mengungkap misteri tidur

Penelitian tidur baru telah mengungkapkan hubungan yang mengejutkan antara otak dan usus.

Tidur adalah hal yang sangat penting di antara aktivitas manusia – bahkan kekurangan satu malam saja dapat menghambat fungsi kognitif, daya tanggap, dan kinerja harian kita secara keseluruhan. Terlepas dari peran pentingnya dalam kesehatan dan kelangsungan hidup, pemahaman ilmiah tentang tidur masih belum lengkap.

Masukkan Dragana Rogulja, seorang ahli saraf dalam upayanya mengungkap biologi dasar tidur.

Sebagai orang yang menyebut diri terlambat dalam sains, Rogolja menemukan dirinya tertarik pada pertanyaan yang dia anggap “sangat menarik dan mudah dipahami pada tingkat dasar manusia”.

Salah satu pertanyaan ini… Apa yang terjadi saat kita tidur?

Bagi Rogolga, seorang profesor neurobiologi di Blavatnik Institute di Harvard Medical School, salah satu aspek menarik dari tidur adalah hilangnya kesadaran dan kesadaran yang dibawanya, karena dunia luar menghilang dan dunia batin mengambil alih.

Dalam sebuah percakapan dengan Harvard Medicine News, Rogolja merinci tentang penelitian tidurnya, yang menggunakan lalat buah dan tikus untuk mengeksplorasi mengapa kita perlu tidur dan bagaimana kita terputus dari dunia saat kita tidur.

Harvard Medicine News: Apa yang Anda pelajari dalam konteks tidur?

Rogolja: Ada dua pertanyaan utama yang dikejar lab saya selama beberapa tahun terakhir. Yang pertama adalah mengapa tidur sangat penting untuk kelangsungan hidup. Mengapa jika Anda tidak tidur, Anda benar-benar akan mati tidak lama kemudian? Pertanyaan lainnya adalah bagaimana otak Anda terputus dari lingkungan saat Anda tertidur.

Bagaimana rangsangan dicegah mencapai otak Anda saat Anda tidur? Meningkatkan ambang rangsangan sensorik sangat penting untuk tidur, dan kami ingin memahami bagaimana penghalang ini dibangun di sekitar otak. Tidur adalah satu keadaan terpadu, tetapi tampaknya memiliki banyak komponen yang diatur melalui mekanisme terpisah. Kami ingin memahami mekanisme tersebut.

HMNews: Bagaimana penelitian Anda mengubah cara berpikir Anda tentang tidur?

Rogolga: Sejak lama, para ilmuwan berpedoman pada prinsip bahwa tidur adalah otak, otak, dan otak. Akibatnya, penelitian sebagian besar terfokus pada otak dalam hal mencari alasan mengapa tidur diperlukan untuk bertahan hidup. Namun, kami sekarang menyadari bahwa sementara tidur mungkin untuk otak, itu bukan hanya untuk otak. Tidur adalah perilaku yang sangat kuno yang menurut kami berasal dari hewan pertama. Hewan-hewan ini tidak memiliki otak. Mereka hanya memiliki sistem saraf yang sangat sederhana.

Kemudian, ketika hewan menjadi lebih canggih, begitu pula objek tidur yang terkait dengan otak. Namun, para peneliti telah meneliti otak hewan yang kurang tidur untuk mencoba menemukan penyebab kematian mereka, dan mereka belum menemukan apa pun. Di sisi lain, data klinis menunjukkan bahwa kurang tidur pada manusia menyebabkan berbagai macam penyakit pada tubuh. Bagi kami, ini benar-benar menunjukkan bahwa tidur lebih dari sekadar otak.

Penelitian kami memberi tahu kita bahwa kita perlu berhenti memikirkan otak secara terpisah dari tubuh saat tidur. Saya masih terkejut dengan sejauh mana ahli saraf cenderung menganggap otak lebih unggul dari tubuh dan berada di puncak hierarki. Untuk memecahkan misteri terbesar ilmu saraf, kita perlu mengambil pendekatan yang lebih terintegrasi, yang coba dilakukan lab saya untuk tidur.

Kami telah menemukan bahwa kami benar-benar perlu memikirkan seluruh tubuh untuk memahami tidur. Dan itu masuk akal. Saat Anda tidur, otot Anda rileks dan sirkulasi darah Anda berubah. Tentu saja, itu menyangkut seluruh tubuh.

HMNews: Alat apa yang Anda gunakan untuk mempelajari tidur?

Rogulja: Secara historis, banyak penelitian tentang tidur telah dilakukan pada manusia, tetapi percobaan ini cenderung terbatas dan deskriptif, karena Anda tidak dapat benar-benar melakukan percobaan pada manusia. Namun, selama dua setengah dekade terakhir, para ilmuwan telah menyadari bahwa lalat buah sedang tidur. Dan baru-baru ini, kami menemukan bahwa gen yang mengatur tidur pada lalat tersimpan pada tikus.

Saat saya memulai lab, kami hanya menggunakan lalat buah sebagai sistem model untuk mempelajari tidur, tetapi sejak saat itu kami juga dapat membuat model tikus. Lalat buah memungkinkan kami untuk menguji banyak hipotesis dengan cepat dan melakukan pengujian genetik yang besar dan tidak bias, lalu kami dapat menguji apa yang telah kami temukan pada lalat tikus, yang sangat mirip dengan manusia.

HMNews: Di tahun 2020 Anda sel kertas, Anda telah menjawab pertanyaan mengapa tidur sangat penting untuk kelangsungan hidup. apa jawabannya?

Kami menemukan bahwa lalat buah yang kurang tidur memiliki umur yang lebih pendek: kami melihat korelasi di mana semakin banyak waktu tidur yang dihabiskan lalat, semakin cepat mereka mati. Menariknya, pola kurang tidur tidak signifikan. Yang penting adalah jumlah tidur yang hilang. Tampaknya ada titik belok di mana kurang tidur telah dikaitkan dengan kematian, yang memberi tahu kita bahwa mungkin ada sesuatu yang spesifik terjadi di dalam tubuh yang bertentangan dengan keausan umum.

Untuk menyelidiki lebih lanjut, kami menodai berbagai organ pada lalat yang kurang tidur untuk penanda kerusakan sel. Kami menemukan bahwa di usus, terjadi peningkatan molekul redoks, dan puncak redoks berkorelasi dengan titik belok di mana lalat mulai mati. Kami mengkonfirmasi temuan ini pada tikus yang kurang tidur. Tetapi ketika kami memberikan antioksidan pada lalat yang kurang tidur atau mengaktifkan gen penghasil antioksidan di usus, kami menemukan bahwa lalat dapat bertahan hidup dengan sedikit atau tanpa tidur, yang menunjukkan bahwa usus adalah target yang sangat penting untuk tidur.

HMNews: Apakah ada aplikasi potensial untuk manusia?

Temuan kami menunjukkan bahwa jika kita dapat mencegah stres oksidatif di usus, kita mungkin dapat menangkal dampak kurang tidur. Ini penting karena begitu banyak penyakit yang berhubungan dengan disfungsi usus, dan banyak penyakit yang muncul saat Anda kurang tidur mungkin sebenarnya akibat dari kerusakan usus. Kami sekarang mulai mempertimbangkan bagaimana kami mendiagnosis stres oksidatif usus akibat kurang tidur pada manusia. Kami ingin merancang ‘tablet yang dapat ditelan’ – tablet atau tablet yang dapat Anda telan dan melaporkan keadaan redoks di usus Anda, misalnya dengan mengubah warna tinja Anda.

Kami juga mencari biomarker: molekul yang sudah beredar di dalam tubuh yang mengindikasikan kurang tidur dan oksidasi usus. Saya memiliki dokter di lab saya yang mencirikan tikus yang kurang tidur untuk mencari biomarker semacam itu. Kami sudah memiliki beberapa molekul yang merupakan penanda antioksidan yang menjanjikan dan tampaknya berkurang dengan terapi antioksidan. Pada akhirnya, dimungkinkan untuk merancang suplemen nutrisi oral untuk membalikkan oksidasi usus karena kurang tidur.

HMNews: Anda baru saja menerbitkan makalah penelitian baru di sel Menjelajahi bagaimana otak terputus dari lingkungan selama tidur. Beri tahu kami lebih banyak.

Sampai sekarang, kami hampir tidak tahu apa-apa tentang ini. Tidak jelas apakah ada satu tempat di otak di mana semua informasi sensorik dilemahkan selama tidur, atau ada banyak tempat seperti itu. Misalnya, apakah sentuhan dan suhu diproses dengan cara yang sama saat tidur? Iris Titos, seorang peneliti postdoctoral di lab saya, telah membangun sistem yang dapat menghantarkan getaran ringan, sedang, atau tinggi ke lalat buah.

Biasanya, saat Anda menggunakan getaran intensitas rendah, sangat sedikit lalat yang terbangun, dan saat Anda menggunakan getaran intensitas tinggi, hampir semua lalat bereaksi. Selanjutnya, kami melakukan pemeriksaan berskala besar untuk mengidentifikasi gen yang mengontrol seberapa mudah lalat dibangunkan – gen yang membuat lalat lebih mudah bangun, dan gen yang pada dasarnya membuat lalat tidur selama gempa bumi.

HMNews: Apa yang ditampilkan layar genetik?

Hasil layarnya sangat menarik. Kami mengidentifikasi gen yang mengkode molekul yang disebut CCHa1. Saat kami menghabiskan CCHa1 pada lalat, mereka terbangun dengan sangat mudah — jadi alih-alih 20 persen terbangun pada tingkat getaran tertentu, 90 persen terbangun.

Namun, sementara CCHa1 hadir di sistem saraf dan usus, hanya ketika kita menghabiskannya di usus, lalat lebih mudah terbangun. Sel-sel di usus yang menghasilkan CCHa1 disebut sel enteroendokrin, dan faktanya mereka berbagi banyak sifat dengan neuron dan bahkan dapat terhubung dan berkomunikasi dengan neuron. Sel-sel ini menghadap ke dalam usus, dan mereka semacam “mencicipi” isi usus.

Kami menemukan bahwa semakin tinggi konsentrasi protein dalam makanan, semakin banyak sel usus CCHa1 diproduksi. Molekul ini kemudian bergerak dari usus ke otak, di mana ia mengirimkan sinyal ke sekelompok kecil neuron dopaminergik yang juga menerima informasi tentang getaran tersebut.

Neuron ini menghasilkan dopamin, yang biasanya meningkatkan gairah, tetapi dalam kasus ini, menekan gairah. Getaran meredam aktivitas neuron dopaminergik, menyebabkan lalat lebih mudah bangun. CCHa1 yang diproduksi oleh usus pada dasarnya melindungi neuron dopaminergik terhadap getaran, memungkinkan lalat menjadi lebih tidak peduli terhadap lingkungan dan tidur lebih nyenyak.

Kami juga menemukan bahwa jalur CCHa1, meskipun penting dalam mentransmisikan informasi mekanosensori, tidak berpengaruh pada seberapa mudah lalat terbangun saat terkena panas, menunjukkan bahwa modalitas sensorik yang berbeda seperti getaran dan suhu dapat dipisahkan. Terakhir, kami menunjukkan bahwa diet tinggi protein juga meningkatkan kualitas tidur pada tikus, membuatnya lebih tahan terhadap gangguan mekanis. Kami sekarang sedang menguji apakah jalur pensinyalan serupa terlibat pada tikus.

HMNews: Apa hasil ini memberitahu Anda?

Nah, kita tahu dari penelitian lain bahwa saat hewan kelaparan, mereka menahan tidur untuk mencari makan. Sebaliknya, saat kenyang, dan terutama saat kenyang dengan protein, mereka cenderung tidur lebih lama. Sekarang, kami telah menunjukkan bahwa ketika ada lebih banyak protein dalam makanan, hewan juga tidur lebih nyenyak dan menjadi kurang responsif. Ini menunjukkan bahwa jika hewan tidak perlu mencari makan, mereka dapat berpisah dari lingkungan dan bersembunyi di suatu tempat untuk tidur, yang mungkin lebih aman. Secara lebih luas, penelitian kami menunjukkan bahwa pilihan makanan memengaruhi kualitas tidur. Kami sekarang dapat menjelajahi tautan ini pada manusia untuk memahami bagaimana pola makan dapat dimanipulasi untuk meningkatkan kualitas tidur.

HMNews: Apakah ada sesuatu tentang tidur yang menurut Anda sering disalahpahami orang?

Rogolja: Satu hal yang menurut saya harus disadari orang adalah bahwa apa yang kita rasakan dan apa yang terjadi di tubuh kita tidak harus sama. Dalam penelitian kami, kami telah menemukan bahwa mungkin untuk memisahkan rasa kantuk dari kebutuhan untuk tidur – beberapa hewan yang kurang tidur tidak selalu merasa mengantuk, yang dapat kami katakan karena mereka tidak tidur lebih teratur. untuk mengejar tidur sesudahnya. Perampasan berhenti, tetapi hewan-hewan ini mati karena kurang tidur.

Ini berarti bahwa meskipun kita dapat mengelabui diri sendiri agar tidak merasa mengantuk, kurang tidur tetap dapat menimbulkan efek negatif pada tubuh kita – misalnya, jika Anda menelan zat yang membuat Anda merasa terjaga, jumlah oksidasi yang sama akan terjadi di usus Anda. .

Orang mungkin mengatakan mereka baik-baik saja dengan hanya tidur beberapa jam setiap malam, tetapi itu hanya berarti mereka dapat melewati hari. Tubuh mereka masih mencatat kurang tidur. Kita tidak dapat benar-benar mengetahui apa yang terjadi dalam tubuh kita akibat kurang tidur, dan kita mungkin membutuhkan lebih banyak tidur daripada yang kita kira.

Referensi: “Peptida yang Disekresikan di Usus Mencegah Gairah dari Tidur” Oleh Iris Titus, Aline Yoginovich, Alexandra Vaccaro, Keshi Nambara, Pavel Gorelik, Ofer Mazur, dan Dragana Rogolja, 22 Maret 2023, Tersedia Di Sini. sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.022

Referensi: “Kurang Tidur Dapat Menyebabkan Kematian Melalui Akumulasi Spesies Oksigen Reaktif di Usus” oleh Alexandra Vaccaro, Yusuf Kaplan-Durr, Keshi Nambara, dan Elizabeth A. Paulina, Cindy Lane, dan Michael E. sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.049

Penulis tambahan pada makalah Sel 2023 termasuk Alen Juginović, Alexandra Vaccaro, Keishi Nambara, Pavel Gorelik, dan Ofer Mazor dari HMS.

Penelitian ini didukung oleh New York Stem Cell Foundation Institut Kesehatan NasionalProgram Beasiswa Pew dalam Ilmu Biomedis.